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你的大脑一直在走向痴呆,而“它”每天都在救你

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发表于 2023-2-10 17:38:47 | 显示全部楼层 |阅读模式
你的大脑一直在走向痴呆,而“它”每天都在救你2023-02-10 星期五 由 Bad.news 提供快照支持加入tg群    
图片来源:Pixabay
多年后,在迷糊和记忆的缝隙之间,我们可能会想起深奥的脑科学中的一个小故事:一个小分子它叫AQP4,它因失误长了个“小尾巴”,但能帮助我们清洗大脑,避免我们走向痴呆。

撰文 | clefable
审校 | 栗子

此刻开始阅读这篇文章的你,脑细胞正在高效工作。与此同时,它们也在不断产生有毒的蛋白质等垃圾。不及时清理的话,这些垃圾很容易推积,并伤害脆弱的神经元。从一些大脑相关疾病中,我们更能清晰地了解这些有毒物质——β-淀粉样蛋白、磷酸化的tau(和患阿尔茨海默病相关)以及α-突触核蛋白(导致帕金森病的元凶之一)等等。


大脑中的垃圾

我们对β-淀粉样蛋白会更熟悉一些,它是大脑中一种错误折叠的蛋白质,其聚合物与神经元损伤、炎症、记忆丧失以及阿尔茨海默病相关。不过,我们的大脑也不会任由它们聚集,每当我们入睡时,大脑就会对它们进行清理。10年前,美国罗切斯特大学医学中心的神经科学家Maiken Nedergaard的团队破解了一个困扰人类数十年的谜团——为什么睡觉后,人会元气满满,而睡眠不足的话,大脑会出现各种损伤?

他们的研究发现了大脑中特有的排污系统——类淋巴系统(glymphatic system)。在自然睡眠或麻醉期间,大脑间质的空间会增加60%,此时脑脊液会进入脑间质液中,而白天在脑间质液中积累的有毒蛋白则会进入脑脊液。这样一来,脑脊液和脑间质液产生了对流、交换,各种废物或有毒的蛋白质就会进入脑脊液中,随后被排出体外。交换发生在脑血管周围的组织中,脑脊液沿着动脉流入,而脑间质液沿静脉排出——如此就构成了一个类淋巴系统。

图片来源:Pixabay
人类睡着的时候,β-淀粉样蛋白清除的速度大约是清醒时的2倍。除了清理大脑,这个过程还能促进脑中损伤区域的修复。(更多细节详见:熬夜,正让无数人走在变傻的边缘——Science论文说的

而这些重要功能的实现,都离不开一种细胞。它们叫做星形胶质细胞(Astrocyte),是脑血管周围一种关键的细胞,脑脊液与脑间质液之间的交换极其依赖于这种细胞上的水通道蛋白-4(AQP4)。星形胶质细胞的水运输,为脑脊液和脑间质液之间液体交换——大量液体的流入和流出提供了支持。
图片来源:血脑屏障的组成,AQP4就存在于星形胶质细胞(包括终足)中。

科学家们还发现,如果动物的星形胶质细胞中缺乏AQP4,脑脊液流入大脑间质的速度会减慢,而脑间质液中有害溶质的清除率会降低50%~70%,其中β-淀粉样蛋白的清除也会受到抑制。他们由此推测,这条途径有助于从中枢神经系统中清除β-淀粉样蛋白。


长出小尾巴

近期,在一篇发表于《大脑》(brain)的新研究中,美国华盛顿大学的科学家发现,脑血管周围的星形胶质细胞上有一种特殊形式的AQP4,并称其为AQP4X,它们比正常的AQP4蛋白要长。基于一些已有的动物实验,研究者推测AQP4X能促进β-淀粉样蛋白的清除。

AQP4X的形成,是因为蛋白质翻译过程中的一个失误。在人体内,DNA上的基因会经过转录形成一段RNA,RNA经过翻译后会生成蛋白质。翻译过程是细胞内很耗能的一个过程,因此RNA上会有一个终止密码子(例如UGA、UAG或UAA),作为翻译停止的标志。一般来说,如果穿过终止密码子,继续往下将整段RNA都翻译完,就会出现翻译通读,会导致蛋白质多出一段序列,它们会失去正常功能,或者很快就会被降解。

AQP4X就是翻译通读的产物,它是正常的AQP4加上一个保守的C末端变体。不过,它依旧能行使正常功能,甚至更好用。为了弄清楚AQP4X蛋白的功能,他们利用基因技术给小鼠的Aqp4基因上又加了2个终止密码子——也就是通过强行停止通读事件,来阻止AQP4X的产生,但AQP4产生的总量不受影响。

科学家通过基因编辑在Aqp4基因上增加了2个新的终止子,AQP4能正常形成,但AQP4X无法形成,图片来源于论文

科学家发现,基因编辑后的小鼠脑血管周围的星形胶质细胞上没有了AQP4X。这些小鼠的类淋巴系统对β-淀粉样蛋白的清除率明显降低了,脑间质液基础的β-淀粉样蛋白水平大约会增加一倍。考虑到AQP4X在清除β-淀粉样蛋白中的作用,研究人员认为它们可能在类淋巴系统中扮演了主要角色。

此外,在阿尔茨海默病的小鼠中,当存在于血管周围的AQP4X减少时,它减少的程度和β-淀粉样蛋白上升的水平呈正比。为了清除有毒的β-淀粉样蛋白斑块,大脑可能会产生更多的胶质细胞,制造更多的AQP4,但并不能有效提高对β-淀粉样蛋白的清除。这些发现也说明,AQP4X的存在对于维持大脑中正常地清除β-淀粉样蛋白是必须的

看到,AQP4X拥有更好的清理废物的能力,研究人员又有了一个新的想法:让更多的AQP4蛋白在表达时出现翻译通读,产生更多的AQP4X,以此来加快β-淀粉样蛋白等各种大脑产生的有毒蛋白的清理。


增强通读的分子

实现办法就是用化合物来刺激AQP4蛋白的翻译过程,促使通读事件发生。刚开始,科学家找来了2560个化合物来进行筛选。其中一半是已被美国FDA批准,能进入临床实验,剩下的都是在亚洲和欧洲销售的药物、以及天然产品和其衍生物。

最终,他们找到了2种比较适合的化合物——芹黄素(apigenin)和磺胺喹恶啉(ulphaquinoxaline)。其中,芹菜素是一种黄酮类化合物,在芹菜中含量最高,目前已经有研究证实,其具有抗肿瘤、心脑血管保护、抗病毒、抗菌等多种生物活性。而磺胺喹恶啉是一种具有抗菌活性的兽药,主要用于治疗家禽肠道中一种由寄生虫而引发的疾病——球虫病。

图片来源:Pixabay(左)和维基百科(右)

研究人员通过微量渗透的方式,向小鼠的海马体中注射了这2种药物,并在给药前7.5 小时和给药期间的20小时内,每隔1小时或1.5个小时,检测它们脑间质液中的β-淀粉样蛋白的水平。结果发现,在芹菜素和磺胺喹恶啉的作用下,小鼠的β-淀粉样蛋白水平会稳定下降。这个过程并没有抑制β-淀粉样蛋白的产生,而是促进了AQP4的通读过程来生产更多的AQP4X,进而加快了β-淀粉样蛋白的清理。对于那些经过基因编辑、根本无法产生AQP4X的小鼠,这2种药物就完全没有作用。

考虑到这两种分子可以增加活细胞内AQP4蛋白翻译时的通读性,将来或能在人或动物体内促使AQP4X形成,帮助清除有毒蛋白。但这个设想还需要漫长的试错和验证性的研究,才能进入实践。此外,研究人员认为,AQP4X可能同样也能促进脑间质液中其他毒性蛋白的清除,例如磷酸化的tau和α-突触核蛋白,不过具体的过程还待进一步揭示。

多吃芹菜,对肠道好,对大脑也好....

参考链接:
https://www.eurekalert.org/news-releases/962525
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36001414/(论文)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22896675/
https://science.sciencemag.org/content/366/6465/628.full

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