阿尔茨海默不再是“不治之症”之日已近

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阿尔茨海默不再是“不治之症”之日已近

2023/01/20

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      矢野寿彦：阿尔茨海默症患者及其家人终于等来了期盼已久的好消息。自1980年代起一直潜心开发认知症药物的日本药企卫材（Eisai）终于将可减缓病情发展的治疗药物“仑卡奈单抗（Lecanemab）”推向了实用化。首先将于1月内在美国上市。1月16日，卫材还在日本申请了该药物的制造及销售许可。此前，即便是日新月异的最新医学技术也对阿尔茨海默症束手无策。仑卡奈单抗为该疾病迎来不再被称为“不治之症”的那一天推开了一扇门。

阿尔茨海默症治疗药物“仑卡奈单抗”的产品图（图片由卫材提供，Kyodo）

      起点是北极圈的一项研究

     蛋白质“β-淀粉样蛋白”被认为是阿尔茨海默症致病原因之一。卫材开发的仑卡奈单抗则是以这一蛋白质为目标的疾病修饰治疗药物。如果脑部的β-淀粉样蛋白不断沉积，虽然最初不会产生恶性作用，但之后会导致神经细胞逐渐死亡，造成称为“海马体”的脑部重要区域衰退。该药正是基于2000年前后提出的这一学说实施开发。

阿尔茨海默症治疗药物“仑卡奈单抗”获得FDA批准之后，卫材首席执行官内藤晴夫举行记者会（7日，东京都文京区）

      药物开发的起点是瑞典乌普萨拉大学（Uppsala University）的一项研究成果。该大学调查了生活在北极圈的患有家族性阿尔茨海默症的人，发现了对治疗该病起到关键作用的可溶性β-淀粉样蛋白斑块。如果以此为目标制作出抗体，或许会成为划时代的药物。于是，乌普萨拉大学创办了总部设在斯德哥尔摩的新药开发初创企业。看中其研究潜力和前景的卫材于2005年和该企业建立了合作关系，之后主导推进了实用化研究。2014年，美国渤健（Biogen）也开始参与相关研究。

      疾病修饰治疗药物的目的是以疑难杂症较多的自身免疫性疾病和神经退行性疾病为对象，预防发病和遏制病情发展。临床试验的构成方法等战略的优劣左右着开发的成败。据说高达1000亿日元乃至2000亿日元的开发成本大部分都花费在临床试验上。这对制药公司的实力也形成考验。

      在仑卡奈单抗的第2阶段临床试验中，运用统计学，计算出了在保证安全性的情况下最大限度发挥药效的使用剂量和频度。每两周注射1次，连续18个月注射每公斤体重10毫克的高剂量。最终阶段的临床试验采用了这样的频度和剂量。当初被认为与安慰剂相比，只要使阿尔茨海默症的症状恶化速度减缓20％就算合格，而临床试验结果显示该药具有可使病情减缓27％的效果。2022年年末，相关论文刊登在了全球最有权威的临床医学杂志上。

      直接作用于发病机制

      目前也有数类适用于认知症患者的药物。卫材在全球率先于1990年代后半期实用化的“安理申（Aricept）”就是代表性药物之一，但都仅仅是对症治疗。

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      与上述药物不同的是，疾病修饰治疗药物直接作用于发病机制。清除β-淀粉样蛋白。与此同时，还能减缓认知功能衰退的速度。日本以外的Mega Pharma（巨大制药企业）等全都在尝试开发，但都进展不顺利。这也是为何仑卡奈单抗可以被评价为划时代的原因。

在需要花费巨额成本的实用化研究中，卫材与美国渤健展开合作（美国马萨诸塞州，REUTERS）

      不过，能在多大程度上满足患者及其家人对治疗药物抱有的期待仍是未知数。仑卡奈单抗能使认知功能恶化降低27％意味着，如果将1年半内什么治疗都不做的恶化程度计为100，那么使用药物后的恶化程度只有73。也就是说，这款药并不能让症状消失，也不可能让症状一下子变好。

治疗对象是阿尔茨海默症发病前期和早期的患者

      治疗对象是处于发病前期的轻度认知障害（MCI）及早期患者。据卫材介绍，通过用药，可使症状发展阶段进入下阶段的时间推迟3年左右。阿尔茨海默病大多在75岁以后发病，病情在之后的10年左右时间里逐渐发展。考虑到人的有限的寿命，从可以延长患者独立生活的时间这一效果来讲，意义绝对不小。

      焦点是药价和适用保险

      药物普及的关键是如何评价其性价比。卫材在美国将每年的药费设定为2万6500美元。今后的焦点是如果从迅速获批转向完全获批，能否迅速覆盖大部分治疗对象参加的美国公共医疗保险。

      卫材首席执行官（CEO）内藤晴夫表示“不仅有医学价值，还有社会价值，希望药物获得好评”。今后可能需要以高于推进实用化的执着精神与医疗保险相关部门展开谈判。

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  考虑到日本厚生劳动省等也要根据临床试验数据从安全性和有效性方面进行审批，年内作为新药获批的可能性极大。需要关注的或许是获批后的使用规则以及日本政府计算并确定的药价。

      日本应举国构建治疗模式

      日本认知症学会及日本老年精神医学会等6个相关学会2022年11月着眼于阿尔茨海默病的疾病修饰治疗药物问世，向日本政府提议完善医疗提供体制、扩充和培养专业医生及考虑副作用对策和性价比。

位于东京都文京区的卫材总部

      如果上市之初、治疗对象就达到万人的史无前例的高价药品问世，不仅财政上存在问题，医疗现场也可能会陷入混乱。出现想接受治疗但承担不起的“认知症难民”这一状况也令人担忧。

      对于在全世界范围内也很少见的超老龄化社会的日本而言，认知症也是社会的疾病。正是在日本国内制药企业的努力下才让长期受到世界关注的药品得以诞生。因此，日本有必要借此契机举国构建阿尔茨海默病的治疗模式。仑卡奈单抗的“创新性”不仅在于疗效，还在于其有可能开创早发现早治疗的道路、给“不治之症”带来医学和医疗方面的希望的曙光。

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      以治疗阿尔茨海默等痴呆症为目标的“新疗法”正在加快开发步伐。关于头部超声波的疗法，最后阶段的临床试验最早将于2022年内在日本国内启动。干细胞神经再生技术也显示出了获得治疗效果的可能性。两种疗法的治疗机制均与美国渤健（Biogen）和日本卫材2021年在美国获得有条件批准的药物不同，其目标是实现根本性治疗。

小鼠脑部的海马区。年轻个体（上图）可以看到很多神经细胞。为老龄个体注射干细胞后，神经细胞增加（下图） （图片由神户医疗产业都市推进机构部长田口明彦提供）

      开发痴呆症超声波疗法的是源自日本东北大学的初创企业Sound Wave Innovation（简称SWI）。方法是将专用设备戴在患者头上，用超声波共计照射1个小时。每周3次为1个疗程，每3个月重复一次。

      该疗法的安全性已在2018～2019年的临床试验中获得证实。2019年开始以约20人为对象实施临床试验，包括轻度阿尔茨海默型痴呆患者和轻度认知障碍（MCI）患者等。初步分析表明，接受该疗法的患者出现了症状不大幅恶化的倾向。计划最早于2022年内以更多患者为对象启动最后阶段的临床试验。如果显示出治疗效果，预计最早将于2026年在日本获得药事批准。

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  SWI公司是日本国际医疗福祉大学研究生院副院长下川宏明于2020年创立的企业。下川通过动物实验证实，超声波会使大脑中名为“eNOS”的物质增加。该物质被认为可扩张血管，并对被视为阿尔茨海默致病物质的蛋白质“β淀粉样蛋白”前期物质的产生具有抑制作用。下川认为，这种物质有助于减轻认知功能的降低。

      治疗时，按照特定周期向头部照射每32个为一组的超声波。据称，每组超声波数量为16个或48个，就无法看到与治疗相关的物质明显增加，但详细原因尚不明确。该疗法要实现实用化和提高治疗效果，需要解决的课题可能是查明详细的治疗机制。

      2021年在美国附条件批准的渤健(Biogen)和卫材的治疗药物“阿杜那单抗(ADUHELM)”会减少大脑内的β淀粉样蛋白。不过，部分临床试验未显示出有效性，销售增长缓慢。在日本暂未获批。

      β淀粉样蛋白减少与抑制症状发展效果之间的关系不明确增加了痴呆症治疗药物开发的难度。虽然以β淀粉样蛋白为标靶的其他治疗药物的临床试验也在开展，但能否获得充分的治疗效果还不得而知。

      也有研究人员挑战完全不同的途径。日本神户医疗产业都市推进机构的田口明彦部长等将制造红血球等的原料造血干细胞用于动物，结果发现负责短期记忆的海马神经细胞增加。遗忘最近事情的短期记忆障碍是阿尔茨海默病的症状之一。

      通过其他动物实验发现，使用干细胞可以改善记忆、学习及运动能力等。田口明彦认为，造血干细胞会促进血管再生，有利于增加神经细胞。今后将研究具体的机制。

      田口部长指出，传统治疗药物开发的课题是“使用了逐渐累积β淀粉样蛋白的非高龄特殊小鼠”。田口在实验中使用了2岁左右的高龄小鼠，他认为这种小鼠作为痴呆症模型的可能更加合适。

      除β淀粉样蛋白外，被指出与阿尔茨海默病相关的蛋白质是“tau”。卫材等正在开发以tau为标靶的治疗药物。

      东京大学的岩坪威教授等阐明了tau被大脑去除的机制。在神经细胞内产生的tau通过脑脊髄液被排除到大脑外。这时可以发现，在脑血管附近的“水通道蛋白4”蛋白质参与其中。如果提高这种蛋白质的作用，可能有助于治疗。

      据世界卫生组织（WHO）预测，痴呆症患者今后还会增加。当务之急是开发效果好的治疗方法。